Заказ звонка
* Представьтесь:
* Ваш телефон:
Сообщение:
* - поля, обязательные для заполнения
Заказать звонок

ГИПОТЕРМИЯ НЕ ВЛИЯЕТ НА РАЗВИТИЕ СТРУКТУРНЫХ ИЗМЕНЕНИЙ ГОЛОВНОГО МОЗГА У НОВОРОЖДЕННЫХ С ГИПОКСИЧЕСКИ-ИШЕМИЧЕСКОЙ ЭНЦЕФАЛОПАТИЕЙ.

01.02.10

Гипоксически – ишемическая энцефалопатия (ГИЭП) после перенесенной перинатальной асфиксии представляет собой наиболее значимую причину смертности и заболеваемости новорожденных, ответственную за развитие почти каждого пятого случая детского церебрального паралича. Дородовые факторы имеют важное значение в развитии ГИЭП, однако при ядерно – магнитной резонансной томографии (ЯМР), выполненной в раннем неонатальном периоде, редко удается обнаружить признаки антенатального повреждения головного мозга. ГИЭП стадируется наосновании клинических симптомов либо на основании изменений, обнаруживаемых при амплитудно – интегрированной электроэнцефалографии (ЭЭГ). Основные последствия перенесенной ГИЭП – тяжелые неврологические и двигательные нарушения, однако не исключаются изменения познавательной и других функций. Еще сравнительно недавно не существовало метода специфического лечения ГИЭП. В последнее время все чаще звучат предложения использовать гипотермию в качестве такого терапевтического средства. При этом продолжается поиск методов, позволяющих объективно доказать эффективность использования гипотермии в лечении ГИЭП. 

ЯМР, по-видимому, является оптимальным методом инструментальной диагностики перинатальных повреждений центральной нервной системы. Считается, что характер и выраженность обнаруженных изменений обладают достаточной прогностической ценностью. Притяжелой ГИЭП обнаруживаются патологические процессы в области базальных ганглиев и таламуса, которые, в свою очередь, сочетаются с изменениями в определенных участках коры и в близлежащем белом веществе головного мозга. Патологическая интенсивность сигналов в области задней ножки внутренней капсулы в сочетании с изменениями в области базальных ганглиев и таламуса представляет собой надежный прогностический фактор в отношении последующих моторных нарушений. Умеренные и выраженные изменения в области базальных ганглиев и таламусе в сочетании с тяжелым поражением белого вещества головного мозга сочетаются с последующим развитием детского церебрального паралича.

В недавно опубликованном исследовании TOBY (TotalBodyHypothermiaforNeonatalEncephalopathyTrial) установлено, что продолжительная умеренная гипотермия не способствовала уменьшению комбинированных результатов – смертности или неврологических нарушений у детей по достижению ими возраст 18 месяцев. В тоже время применение гипотермии в сравнении со стандартным лечением сопровождалось снижением частоты детского церебрального паралича и нарушений умственного и психо – моторного развития детей. Для того, чтобы оценить влияние гипотермии на ЯМР-картину в периоде новорожденности и корелляции результатов ЯМР с тяжестью поражения ЦНС, группой исследователей проведена оценка результатов ЯМР, выполненной в неонатальном периоде у части новорожденных, включенных в исследование TOBY.

 

Методы и ход исследования.

Новорожденным с гестационным возрастом более полных 36 недель беременности с клиническими признаками умеренной либо тяжелой ГИЭП независимо от наличия или отсутствия судорог выполнялась амплитудно – интегрированная ЭЭГ. Методом случайной выборки в течение первых 6 часов жизни новорожденные распределялись в две группы. В контрольной группе проводилось стандартное лечение (ректальная температура поддерживалась на уровне 37±0,2°С). В основной группе лечение новорожденных осуществлялось в условиях тотальной гипотермии (ректальная температура поддерживалась в пределах 33 – 34°С в течение 72 часов). Учитывались метод родоразрешения, точный гестационный возраст, пол, масса тела при рождении, оценка по шкале Апгар, окружность головы, проведение гипотермии и возраст на момент выполнения ЯМР. 

Первичный оцениваемый результат исследования – гибель ребенка и наличие тяжелых неврологических нарушений в возрасте 18 месяцев. Последние определялись как бальная оценка менее 70 по Шкале Развития Новорожденных Bayley II (величина на 2 и более стандартных отклонений ниже среднего значения), бальная оценка от 3 до 5 по Классификационной Системе оценки Основных Моторных Функций (оценка находится в пределах от 1 до 5; более высокие значения указывают на наличие серьезных нарушений), двусторонние тяжелые корковые нарушения зрения. 

ЯМР выполнялось по стандартной методике с получением Т1 и Т2 – взвешенных изображений с последовательностью 1,5Т или 3Т. Анализировались только изображения, полученные в течение первых 4 недель жизни – оптимального временного интервала для обнаружения изменений, возникших в перинатальном периоде. Двумя экспертами независимо, слепым методом (специалисты не обладали информацией относительно проводимого ребенку лечения) оценивалось качество снимков, нормальная анатомия мозговых структур и характер обнаруженных нарушений. Изображения плохого качества исключались из анализа. В случаях расхождения мнений экспертов окончательное заключение выносилось коллегиально.

Тромбоз венозного синуса устанавливался на основании патологической интенсивности сигнала, полученного в зоне указанной анатомической структуры, и наличия сочетанного геморрагического венозного инфаркта в зоне данного коллектора. Субдуральные кровоизлияния классифицировались как легкие, среднетяжелые и тяжелые. Оценка остальных структур осуществлялась по стандартной методике. Умеренные либо выраженные изменения в области базальных ганглиев, таламуса и задней ножки внутренней капсулы или тяжелое поражение белого вещества головного мозга рассматривались как значимые в прогностическом отношении признаки в плане последующих нарушений неврологического развития.

 

Результаты.

В период с 2002 по 2006 гг. в исследование TOBY включено 325 новорожденных. ЯМР выполнена у 151 новорожденного в 22 центрах, в которых имеется возможность выполнения данного исследования в неонатальном периоде. Изображения, полученные у 12 новорожденных, оказались несоответствующего качества. Сведения об одном ребенке исключены по причине обнаружения на ЯМР достоверной мосто – мозжечковой гипоплазии. Также не включены в анализ изображения, полученные у 7 новорожденных после их гибели. Таким образом, всего проанализированы ЯМР – изображения, полученные у 131 новорожденного, из которых у 64 проводилась общая гипотермия, и у 67 – стандартное лечение. 

Новорожденные обеих групп достоверно не различались по гестационному возрасту и массе тела при рождении. Средняя оценка по Апгар на 10-й минуте в обеих группах была равной 4 (р=0,36). По данным амплитудно – интегрированной ЭЭГ среди новорожденных, которым проводилась тотальная гипотермия, умеренные изменения обнаружены у 27 (42%) детей, выраженные – у 35 (55%). В контрольной группе подобные изменения установлены у 34 (51%) и 31 (46%), соответственно (р=0,32). 

ЯМР проводилась в обеих группах в среднем на 8 сутки жизни (границы 2 – 30 суток). Гестационный возраст на момент проведения исследования у всех новорожденных составил более 37 недель. Соответствие описанных экспертами обнаруженных на ЯМР изменений составило более 99%. Во всех наблюдениях не обнаружено изменений, нетипичных для ГИЭП.

Проведение лечения было достоверно взаимосвязано с изменениями в базальных ганглиях и таламусе (р=0,01), белом веществе головного мозга (р=0,01) и задней ножке внутренней капсулы (р=0,03). По сравнению с контрольной группой у новорожденных, которым проводилась тотальная гипотермия, отмечалась достоверная тенденция к уменьшению выраженности изменений в базальных ганглиях и таламусе (р=0,02) и белом веществе головного мозга (р=0,02). Обнаружена зависимость возраста на момент проведения обследования с изменениями базальных ганглиев и таламуса (р=0,02), в том числе и при оценке в подгруппах с учетом выполнения ЯМР до 8 либо после 8 суток жизни (р=0,01). Однако подобной зависимости не установлено для изменений белого вещества или коры головного мозга. Патологическая картина амплитудно – интегрированной ЭЭГ достоверно коррелировала с изменениями базальных ганглиев и таламуса (р=0,001), белого вещества головного мозга (р=0,003) и задней ножки внутренней капсулы (р<0,0001).

Изменения базальных ганглиев и таламуса установлены у 38 из 64 (59%) новорожденных, которым проводилась тотальная гипотермия, и у 53 из 67 (79%) детей контрольной группы (отношение рисков [ОР] с учетом поправок – 0,36; 95% доверительный интервал [ДИ] – 0,15 – 0,84; р=0,02). Нормальная анатомия задней ножки внутренней капсулы обнаружена у 34 из 64 (53%) и у 23 из 67 (34%) новорожденных, пограничная картина имела место у 2 из 64 (3%) и у 5 из 67 (7%), изменения установлены у 28 из 64 (44%) и у 39 из 67 (58%), соответственно (ОР – 0,38; 95%ДИ – 0,17 – 0,85; р=0,02). Изменения белого вещества головного мозга обнаружены у 41 из 64 (64%) и у 56 из 67 (84%) новорожденных, соответственно (ОР – 0,30; 95%ДИ – 0,12 – 0,77; р=0,01). Изменения коры головного мозга установлены, соответственно, у 30 из 64 (47%) и у 42 из 66 (64%) детей (ОР – 0,62; 95%ДИ – 0,27 – 1,41; р=0,25).

Нарушения, обладающие положительной прогностической ценностью в отношении последующих неврологических отклонений (умеренные либо выраженные изменения базальных ганглиев и таламуса [2 – 3 степени], изменения задней ножки внутренней капсулы, выраженные изменения белого вещества головного мозга [3 степени]), обнаружены у 29 из 64 (45%) новорожденных основной и у 42 из 67 (63%) – контрольной групп (ОР с учетом поправок – 0,42; 95%ДИ – 0,20 – 0,92; р=0,03). Нормальная ЯМР картина выявлена, соответственно, у 22 из 64 (34%) и у 11 из 67 (16%) детей (ОР – 2,81; 95%ДИ – 1,13 – 6,93; р=0,03).

При логическом регрессионном анализе установлена достоверная взаимосвязь между выраженностью изменений, обнаруженных при амплитудно – интегрированной ЭЭГ, и патологическими процессами в базальных ганглиях и таламусе, белом веществе и задней ножки внутренней капсулы (для всех изменений р<0,0001). Кроме того выраженность изменений ЭЭГ оказалась взаимосвязана с патологическими процессами, обладающими прогностической ценностью в отношении последующих неврологических нарушений (р<0,0001), и нормальными результатами ЯМР (р=0,001). У 37 из 59 (63%) новорожденных при ЯМР, выполненной ранее 8 суток жизни, обнаружены выраженные патологические изменения, обладающие высокой прогностической ценностью в отношении последующих исходов, в то время как при томографии, выполненной после 8 суток жизни, отклонения установлены только у 34 из 72 детей (47%) (р=0,08). С учетом поправки на степень выявленных при ЭЭГ нарушений и особенности проводимого лечения при ЯМР, выполненной ранее 8 суток жизни, выраженные изменения обнаруживались чаще почти в 2,5 раза (ОР – 2,35; 95%ДИ – 1,07 – 5,14; р=0,03).

У троих новорожденных (у двух – при проведении гипотермии, у одного – при стандартном лечении) на основании ЯМР установлен тромбоз венозного синуса. Практически у каждого третьего новорожденного (36%; n=47) обнаружены внутричерепные кровоизлияния – у 25 – при проведении гипотермии, и у 22 – при стандартном лечении. Субдуральные кровоизлияния имели место у 39 детей, причем у 10 – умеренно выраженные, и у 29 – незначительные.

Отдаленные результаты лечения оценены у 130 новорожденных. Умерло 6 детей, которым проводилась тотальная гипотермия, и 11 новорожденных контрольной группы (р=0,23). По достижению возраста 18 месяцев тяжелые нарушения были установлены у 19 и 22 детей, соответственно (р=0,70). В целом в исследовании TOBY умерло 42 из 163 (0,26) детей основной группы и 44 из 162 (0,27) – контрольной группы. Частота выраженных нарушений по достижению возраста 18 месяцев составила, соответственно, 32 из 120 (0,27) и 42 из 117 (0,36). Среди детей, которым выполнена ЯМР, у всех умерших (n=17) и у 36 из 41 (88%) с установленными впоследствии выраженными неврологическим нарушениями, при анализе томограмм установлено наличие умеренно выраженных и тяжелых изменений в области базальных ганглиев и таламуса и задней ножки внутренней капсулы мозга. У 4 из оставшихся 5 детей при наличии тяжелых неврологических нарушений в возрасте 18 месяцев жизни обнаружены незначительные изменения в области базальных ганглиев и таламуса и незначительные изменения либо нормальная ЯМР картина белого вещества головного мозга. Только у одного ребенка отсутствовали изменения в области базальных ганглиев и таламуса, однако, умеренно выраженный патологический процесс обнаружен в белом веществе. У всех 5 детей индекс интеллектуального развития был менее 70, однако бальная оценка психомоторного развития составила более 70. У 4 из 5 детей в соответствии с Классификационной Системой оценки Основных Моторных Функций количество набранных баллов составило 1, что свидетельствует о наличии минимальных нарушений.

У 11 детей с умеренными, и у 2 – с выраженными изменениями при ЯМР в области базальных ганглиев и таламусе в возрасте 18 месяцев жизни не обнаружено серьезных неврологических нарушений. Патологические изменения в области задней ножки внутренней капсулы обнаружены у 11 из данных 13 детей. У всех 13 – индекс интеллектуального и психомоторного развития составил более 70, однако, только у 5 – при использовании Классификационной Системы оценки Основных Моторных Функций бальная оценка составила 1. 

У всех 34 детей с нормальными показателями неврологического развития в возрасте 18 месяцев (22 проводилась тотальная гипотермия, 12 – стандартное лечение) при ЯМР отсутствовали изменения в области базальных ганглиев и таламуса, а при оценке белого вещества мозга установлены незначительные процессы либо нормальная томографическая картина.

Прогностическая ценность умеренных либо тяжелых изменений базальных ганглиев и таламуса, тяжелого поражения белого вещества головного мозга, патологического процесса в области задней ножки внутренней капсулы в отношении смерти либо тяжелых неврологических нарушений в возрасте 18 месяцев составила 0,84 (95%ДИ – 0,74 – 0,94; 53 из 63) при проведении тотальной гипотермии, и 0,81 (95%ДИ – 0,71 – 0,91;54 из 67) – при стандартном лечении.  

 

Выводы.

Проведении гипотермии при лечении ГИЭП сочеталось с меньшим поражением серого и белого вещества головного мозга. У большего числа детей, которым проводилась гипотермия, отсутствовали изменения при ЯМР. Однако прогностическая ценность ЯМР в отношении неврологических нарушений по достижению возраста 18 лет не зависела от проведения тотальной гипотермии при лечении новорожденного. 

Примечательно, что при ЯМР не обнаружено атипичных изменений и увеличения частоты внутричерепных кровоизлияний либо тромботических осложнений при проведении гипотермии.

Вероятность обнаружения изменений при ЯМР зависит от постнатального возраста на момент обследования. При проведении томографии ранее 8 суток жизни выраженные изменения мозговых структур обнаруживались чаще. На основании изложенного, авторы предполагают, что у новорожденным с выраженными проявлениями ГИЭП ЯМР необходимо проводить, по – возможности, максимально рано в неонатальном периоде. С другой стороны, многие изменения, обнаруженные на первой неделе жизни ребенка, впоследствии самостоятельно подвергаются обратному развитию. На основании проведенного анализа, исследователи не смогли установить оптимальный возраст ребенка, страдающего ГИЭП, в котором необходимо провести дополнительное ЯМР – обследование. Вероятно, оптимальный возраст на момент проведения данного обследования составляет 8 дней жизни, когда результаты ЯМР обладают достаточной прогностической ценностью независимо от характера проводимого лечения. 

ЯМР в неонатальном периоде можно рассматривать как метод, позволяющий обнаружить прогностические маркеры и оценить эффективность лечения, а также рекомендовать выполнение томографии с целью объективизации результатов последующих исследований.

 

Источник:

Rutherford M., Ramenghi L.A., Edwards A.D., et al. Assessment of brain tissue injury after moderate hypothermia in neonates with hypoxic–ischaemic encephalopathy: a nested substudy of a randomised controlled trial. LancetNeurology, November 6, 2009, DOI:10.1016/S1474-4422(09)70295-9.